Endokrini sustav i pojedini endokrini organi, uključujući štitnjaču, prolaze kroz važne funkcionalne promjene tijekom starenja. Prevalencija poremećaja rada štitnjače raste s godinama, a poznate su brojne morfološke i fiziološke promjene štitnjače tijekom procesa starenja. Inače, prevalencija je broj svih slučajeva pojedinih bolesti kod određenog stanovništva u određenom periodu. Najčešće se izražava postotkom ili stopom (npr. 53 oboljela na 100.000 stanovnika).
Valja naglasiti da se klinički tijek bolesti štitnjače kod starijih osoba bitno razlikuje od onog kod mlađih osoba, jer su simptomi suptilniji i često se pripisuju normalnom starenju. Subklinička hipo- i hipertireoza, kao i neoplazme štitnjače, zahtijevaju posebnu pozornost kod starijih osoba. Znakovito je da smanjena funkcija štitnjače, kao i razina tireotropina (TSH) – progresivno prelazeći na više vrijednosti s godinama – mogu doprinijeti produljenju životnog vijeka.
Ovaj kratki pregled usredotočen je na nedavna otkrića koja se tiču promjena u funkciji štitnjače tijekom starenja, uključujući one koje potencijalno mogu dovesti do produljene dugovječnosti, kako kod ljudi tako i kod životinja.
Neki od specifičnih poremećaja štitnjače mogu pridonijeti produljenju životnog vijeka.
Disfunkcija štitnjače tijekom procesa starenja
Proces starenja utječe i na prevalenciju i na kliničku sliku hipo- i hipertireoze. Važno je napomenuti da su supklinički poremećaji funkcije štitnjače češći od manifestnih bolesti u općoj populaciji, kao i kod starijih osoba. Posljedično, subklinička hipotireoza, koju karakteriziraju normalne razine slobodnog tiroksina (FT4) i povišene razine tireotropina (TSH), raste sa starenjem i kreće se od 3 do 16% kod osoba u dobi od 60 godina i starijih.
Poznato je da očiti poremećaji štitnjače negativno utječu na fizičku i kognitivnu funkciju kod starijih osoba. Na primjer, hipotireoza je povezana s poremećajem pažnje, koncentracije, pamćenja, perceptivnih funkcija, govora i izvršnih funkcija. No, unatoč tome, subklinička hipotireoza nije povezan s oštećenjem tjelesnih i kognitivnih funkcija ili depresijom kod osoba u dobi od 65 godina i starijih. Također, jedno od istraživanja pokazalo je da subklinička hipotireoza kod starijih osoba nije povezana s kognitivnim oštećenjem, depresijom, lošom kvalitetom života niti s metaboličkim poremećajima.
Kognitivna oštećenja
S druge strane, ostale studije pokazale su prisutnost (barem) blagog kognitivnog oštećenja kod ljudi sa subkliničkom hipotireozom u prosječnoj dobi ispod 65 godina. Nadalje, u tom slučaju subklinička hipotireoza također nije bila povezana s povećanim ukupnim rizikom smrtnosti. Slična otkrića pokazalo je i drugo referentno istraživanje koje je utvrdilo da ukupna smrtnost nije povećana kod ispitanika sa subkliničkom hipotireozom, iako je rizik od koronarnih bolesti srca (CHD) i mortaliteta od CHD-a porastao s razinama TSH 10 mIU/l ili višim. Unatoč tome, treba naglasiti da je ova analiza obuhvatila brojne različite populacije koje se nisu sastojale samo od starijih ljudi i da dotični učinak, tj. povećanja razine TSH nije bio pod utjecajem dobi.
Bez sumnje, postoje očite indikacije za liječenje izražene hipotireoze. S druge strane, indikacije za liječenje subkliničke hipotireoze još uvijek su kontroverzne. Unatoč poboljšanju zbog liječenja supkliničke hipotireoze, nema jasnih dokaza da se ovaj povoljan učinak može povezati sa smanjenom kardiovaskularnom smrtnošću ili smrtnošću od svih ostalih uzroka kod starijih bolesnika. Nadalje, utvrđeno je da nadomjesna terapija L-tiroksinom ne poboljšava kognitivnu funkciju kod starijih osoba sa subkliničkom hipotireozom.
Značaj antitijela
Kada se procjenjivala prirodna povijest supkliničke hipotireoze kod starijih osoba, konačni rezultati ovisili su o prisutnosti ili odsutnosti antitijela štitnjače te o tome u kojoj je mjeri povećana koncentracija TSH. Stoga je primijećena prilično visoka stopa reverzije subkliničke hipotireoze u eutireoidni status kod odraslih u dobi od najmanje 65 godina s nižim početnim razinama TSH i negativnim antitijelima na peroksidazu (TPOAb).
S druge strane, viša razina TSH i TPOAb pozitivnost bili su neovisno povezani s nižom vjerojatnošću reverzije u eutireozu. Štoviše, razine TSH ≥ 10 mIU/l bile su neovisno povezane s progresijom u očitu hipotireozu. Slične nalaze, koji pokazuju da su više početne razine TSH povezane s progresijom od subkliničke do očite hipotireoze i da je viša razina TSH (> 8 mIU/l) prediktivna vrijednost za razvoj očite hipotireoze, nedavno su utvrdili i ostali znanstvenici. S druge strane, postoje čvrsti dokazi da hipofunkcija štitnjače može pridonijeti produljenju životnog vijeka. Stoga se, uzimajući u obzir sva navedena zapažanja, nadomjesna terapija L-tiroksinom ne preporučuje jednoobrazno kod starijih osoba sa subkliničkom hipotireozom.
Povezanost s ostalim bolestima
Zauzvrat, subklinička hipertireoza, karakterizirana serumskim razinama TSH ispod donje granice referentnog raspona i normalnim serumskim razinama FT4, opažena je kod oko 8% osoba u dobi od 65 godina i starijih. Kod njih, subklinička hipertireoza može biti povezana sa smanjenom mineralnom gustoćom kostiju i prijelomima ili kognitivnim oštećenjem. Nadalje, subklinička hipertireoza povezana je s povećanim rizikom od ukupne smrtnosti. Najveći rizik od smrtnosti od koronarnih bolesti uočen je u slučaju razine TSH niže od 0,1 mIU/l [26]. Neočekivano, znanstvenici su utvrdili da subklinička hipertireoza nije povezana s oštećenjem fizičke i kognitivne funkcije ili depresijom kod starijih osoba u dobi od 65 godina i starijih. Također su utvrdili da subklinička hipertireoza nije povezana s povećanim ukupnim rizikom smrtnosti.
Takve rezultate je prilično teško objasniti. Pretpostavlja se da dvosmislenost u opažanjima može proizaći iz razlika u broju pojedinaca uključenih u određene studije ili iz trajanja praćenja. Nedavno je dokazana i progresija subkliničke hipertireoze u očitu hipertireozu kod starijih pacijenata. Unatoč tome, budući da subklinička hipertireoza (i hipertireoza s povišenom razinom T4) može dovesti do povećanog rizika od ukupne smrtnosti, pacijenti stariji od 65 godina s niskim razinama TSH, osobito u slučaju toksične multinodularne guše ili solitarni autonomnim čvorovi a štitnjače, zahtijevaju dodatno liječenje.
Spolno specifične promjene
Također treba naglasiti da su tijekom starenja uočene spolno specifične promjene u TSH i slobodnim hormonima štitnjače. Naime, s godinama kod muškaraca dolazi do pada slobodnih hormona štitnjače, ali ne i koncentracije TSH. Kod žena razine slobodnih hormona štitnjače nisu se mijenjale sa starenjem, ali je razina TSH porasla ovisno o dobi.
Najnoviji rezultati pokazuju da čak i kod eutireoidnih starijih muškaraca s normalnim razinama TSH, razlike u razinama FT4 unutar normalnog raspona predviđaju specifične zdravstvene ishode relevantne za starenje. Na primjer, viši FT4 unutar normalnog raspona bio je povezan s općom slabošću u dobi od ≥70 godina. Štoviše, više razine FT4 unutar normalnog raspona povezane su s nižom mineralnom gustoćom kostiju kuka, povećanjem gubitka koštane mase i rizika od prijeloma kod žena u postmenopauzi. Stoga se čini da su potrebna daljnja istraživanja kako bi se objasnilo doprinose li više razine FT4 uzročno (ili ne) navedenim lošijim zdravstvenim ishodima. Štoviše, zanimljivo je utvrditi mogu li se razine FT4 u niskom normalnom rasponu smatrati potencijalnim biomarkerima za zdravo starenje.
Starenje i TSH
Iako brojne studije pokazuju da povećana razina TSH koja je posljedica subkliničke hipotireoze dodatno raste sa starenjem, drugi nalazi pokazuju da je starenje povezano (u slučaju odsutnosti bilo kakve bolesti štitnjače) s nižim razinama TSH. Poznato je da je lučenje TSH kao odgovor na hormon koji oslobađa tireotropin (TRH) smanjeno kod osoba koje stare. A razina TSH u serumu obično je niža kod starijih nego kod mladih kao odgovor na smanjene koncentracije hormona štitnjače. To ukazuje na određenu razinu neosjetljivosti tireotrofnih stanica u prednjoj hipofizi, koje se javljaju s godinama.
Štoviše, porast TSH je, do određene granice, nestao kod starijih osoba. S druge strane, znanstvenici su uočili da je porast TSH vjerovatno posljedica starosne promjene zadane vrijednosti TSH ili smanjene bioaktivnosti TSH. Zanimljivo je da je najveći porast TSH uočen kod ljudi s najnižim TSH. Za razliku od osoba s višim početnim razinama TSH koji su imali proporcionalno manje poraste koncentracije TSH. Treba dodati da se razine TRH i FT4 u serumu nisu razlikovale kod mladih, srednjih i starijih ispitanika.
Disfunkcija štitnjače i dugovječnost
Kao što je spomenuto, promjene u razinama hormona povezanih s osovinom hipofiza-štitnjača povezane su s procesom starenja. Stoga mogu utjecati i na dugovječnost. Međutim, čini se da smjer ovih promjena koji bi mogao dovesti do produljenja životnog vijeka još uvijek nije u potpunosti određen.
Treba naglasiti da su najupečatljivija saznanja o potencijalnom doprinosu TSH i hormona štitnjače regulaciji životnog vijeka, dobivena u studijama provedenim na stogodišnjacima (i skoro stogodišnjacima). Godine 2009. znanstvenici su objavili rezultate studije o populaciji aškenaških Židova bez bolesti štitnjače, koje karakterizira iznimna dugovječnost (stogodišnjaci). Uočili su višu razinu TSH u serumu kod njih u usporedbi s kontrolnom skupinom koja se sastojala od mlađih nesrodnih Židova, kao i s drugom kontrolnom skupinom dobivenom iz programa istraživanja Nacionalnog ispitivanja zdravlja i prehrane (NHANES).
Stoga se čini da ovi nalazi podupiru prethodna opažanja, ukazujući da se serumski TSH progresivno pomiče na više razine s godinama. Štoviše, autori su uočili obrnutu korelaciju između razina FT4 i TSH kod stogodišnjaka i onih u kontrolnoj skupini. Jasno su zaključili da je povećani serumski TSH povezan s ekstremnom dugovječnošću.
Uloga genetskog nasljeđa
U drugoj studiji procijenjena je uloga genetskog nasljeđa, potencijalno odgovornog za navedene promjene. Ispostavilo se da su dva polimorfizma jednog nukleotida (SNP) u genu TSH receptora (TSHR), naime rs10149689 i rs12050077, bila povezana s povećanom razinom TSH kod ispitanih stogodišnjaka i njihovih potomaka.
Ova korelacija između FT4 i TSH kod stogodišnjaka može sugerirati potencijalnu ulogu smanjene funkcije štitnjače u regulaciji životnog vijeka. A to dovodi do izuzetne dugovječnosti. Čini se da je takva hipoteza potvrđena nalazima dobivenim u Leiden Longevity Study, pokazujući povezanost između niske aktivnosti štitnjače i iznimne obiteljske dugovječnosti.
Istovremeno, druga grupa znanstvenika uvidjela je da je dob povezana sa smanjenjem slobodnog trijodtironina (FT3) i FT4, ali ne i s povišenim razinama TSH. Štoviše, djeca i nećaci/nećakinje stogodišnjaka imali su niže razine FT3, FT4 i TSH u usporedbi s ispitanicima iste dobi. To može, barem djelomično, potvrditi važnu ulogu slabog rada štitnjače u regulaciji životnog vijeka.
Treba naglasiti da je smanjena funkcija štitnjače s niskom razinom T4 povezana s produženom dugovječnošću i kod životinja Nalazi kod životinja su u skladu s rezultatima dobivenim kod ljudi. Stoga mogu potvrditi relevantnu ulogu hipofunkcije štitnjače u produljenju životnog vijeka.
Kancerogene štitnjače i procesi starenja
Prevalencija čvorova štitnjače i neoplazmi štitnjače povećana je kod starijih osoba. Među starijim osobama, muškarci su izloženi većem riziku od raka. I rak štitnjače agresivniji je kod muškaraca nego kod žena.
Papilarni karcinom štitnjače (PTC) najčešća je endokrina maligna neoplazma kod starijih osoba. Žene obolijevaju od PTC dva do tri puta češće od muškaraca. Ipak, čini se da omjer žena i muškaraca opada s procesom starenja. Važno je napomenuti da je stopa smrtnosti od PTC-a obično viša kod starijih osoba. Vjerojatno je to posljedica povećane mitotičke aktivnosti ovih tumora i povećane vjerojatnosti udaljenih metastaza. Poznato je da u općoj populaciji bolesnici s agresivnim varijantama PTC imaju veći rizik za razvoj metastatske bolesti. Također se govori o potencijalnoj ulozi ekspresije gena NDRG2 u razvoju i napredovanju PTC-a. Vrijedno je podsjetiti da je mutirani gen BRAF neovisni čimbenik predviđanja lošeg ishoda PTC-a i povezan je s poodmaklom dobi.
Folikularni karcinom štitnjače (FTC) također se često pojavljuje kod starijih ljudi. On je drugi najčešći i drugi najmanje agresivni rak štitnjače. Vjerojatnije je da će ovaj karcinom hematogeno metastazirati na udaljena mjesta. A to rezultira lošijom prognozom u usporedbi s PTC.
Medularni karcinom štitnjače (MTC), koji nastaje iz parafolikularnih stanica (C stanica) štitnjače, čini do 5% svih zloćudnih bolesti štitnjače. Njegov sporadični oblik, češći nego obiteljski MTC, javlja se češće u starijoj populaciji.
Brzo rastući i tipično vrlo agresivan anaplastični (nediferencirani) karcinom štitnjače (ATC) je rijedak. No, treba posebno naglasiti da je njegova prevalencija znatno veća kod starijih nego kod mlađih osoba. Do trenutka postavljanja dijagnoze većina bolesnika ima raširenu lokalnu invaziju i udaljene metastaze. Čini se da je dob snažan prediktor loše prognoze za ATC.
Zaključno
Proces starenja snažno utječe na cijeli endokrini sustav. Posljedično, štitnjača je također pod utjecajem starenja. Treba naglasiti da su simptomi bolesti štitnjače kod starijih osoba vrlo slični simptomima normalnog starenja. Stoga se proširenje znanja o promjenama u funkciji štitnjače, koje se mogu uočiti tijekom starenja, čini vrlo važnim, predstavlja izazov za istraživače štitnjače. Pogotovo s obzirom da neki specifični poremećaji štitnjače mogu pridonijeti produljenju životnog vijeka.
Autori: Adam Gesing, Andrzej Lewiński & Małgorzata Karbownik-Lewińska
Bolesti štitnjače: veliki rječnik pojmova
Zašto je važno napraviti TSH test?
