Inzulinska rezistencija (IR) je relativno noviji pojam i nastao je nakon 1960. godine kada su se pojavile prve utemeljene i relativno (ne)precizne preporuke za kontroliranje razine inzulina u krvi. Znanstvenike je iznenadila visoka razina inzulina kod osoba s dijagnosticiranim dijabetesom tip 2 (DT2). Nakon toga inzulinska rezistencija definirana je kao stanje u kojem je potrebna veća količina inzulina u odnosu na normalnu kako bi se ostvario odgovarajući efekt u stanicama.
Zbog relativne nepreciznosti tadašnjih istraživanja, definirane su široke i vrlo rastezljive granične vrijednosti inzulina za stanja početne, umjerene i jake IR.
Već tada je relativno velik postotak populacije u SAD, a koja se smatrala zdravom, imao razine inzulina istovjetne onima kao kod početne IR. Međutim, kao i s vitaminom D3 kojem su se referentne vrijednosti definirale kod populacije koja zbog
industrijalizacije i preseljenja u gradove nije dovoljno boravila na suncu i zbog toga imala niske prosječne vrijednosti D3 u krvi, tako su i kod IR njene referentne razine definirale u situaciji kada je cijela populacija imala više ili manje povećane nivoe inzulina u krvi zbog veće konzumacije šećera, industrijski procesirane hrane i sjedilačkog tipa života.
Koliko je IR ozbiljan problem, pokazuje upravo stanje u SAD prije 20ak godina kada je u Godišnjem izvješću o zdravlju i prehrani populacije (NHANES) za 2003. g. procijenjeno da najmanje 20% populacije ima IR, a već 2021. g. taj postotak iznosio je čak 40% populacije. Kod dječje populacije, taj postotak kreće se od 5% do 44%, ovisno o kriterijima. Međutim, više od 65% pretilih dječaka u SAD ima IR. Uz najstrože kriterije definicije IR, postotak
populacije inzulinskom rezistencijom u SAD-u mogao bi biti veći od 80%.
Vrlo indikativna su istraživanja i kod sjevernih (Inuiti-Eskimi) naroda, kao i nekih afričkih te brazilskih plemena (koji uopće nisu imali IR) koji su tijekom jedne generacije prelaskom na zapadnjački stil prehrane došli do relativno visokog postotka prisutnosti IR u populaciji.
Nažalost, zapadne zemlje zbog sličnog stila života i prehrane slijede SAD po pitanju zastupljenosti IR i pratećih bolesti, a sa rastom standarda i zemlje tzv. Trećeg svijeta. U Velikoj Britaniji, npr. postotak pretilih i oboljelih jako se približava brojkama iz SAD.
Evolucija razumijevanja inzulinske rezistencije
Razumijevanje funkcioniranja IR mijenjalo se paralelno s napretkom znanosti i brojna otkrića vezana za način pretvaranja kemijske energije skrivene u hrani u energiju potrebnu za zdravo funkcioniranje ljudskog organizma također su evoluirala.
Zadnjih 8 do 10 godina, zahvaljujući napretku molekularne biologije i naprednim metodama genske manipulacije na laboratorijskim životinjama, moguće je dobiti izuzetno precizne i direktne zaključke o tome zašto dolazi do IR, zašto
je tako učestala te zašto vodi k najtežim i najsmrtonosnijim bolestima.
Tzv. kalorijski model ili koncept bio je prvi i dugo je bio važeći, a pojedini znanstvenici još uvijek ga zastupaju. Bazira se na definiciji da je IR uzrokovana debljanjem zbog većeg kalorijskog unosa i premale potrošnje kalorija. Postoje studije koje ukazuju da pretilost praćena povišenim lipidima može uzrokovati IR, ali neki drugi faktori čine se mnogo važnijim. Kalorijski koncept dugo je u preporukama za zdravu prehranu favorizirao ugljikohidrate i zabranjivao konzumaciju kaloričnijih masnoća. Taj se koncept još uvijek dosta primjenjuje u zdravstvenim sustavima zapadnih zemalja, kao i kod nas. Kao preventiva uvodi se stroga kontrola lipida u krvi (serumu), jer su oni navodno odgovorni za debljanje i aterosklerozu i njihovo prinudno snižavanje statinima, promjena prehrane na prehranu bogatu vlaknima, proteinima i ugljikohidratima te pojačano kretanje i fizička aktivnost.
Napredniji koncept od kalorijskog je koncept kontrole GUK (glukozni koncept) koji je u priličnoj mjeri i posljedica
uznapredovalih metoda kućne kontrole GUK uz pomoć pristupačnih i jednostavnih uređaja za mjerenja nivoa
GUK te razvoja senzora i uređaja za konstantno praćenje GUK. Ovaj najaktuelniji koncept u širokoj primjeni
danas ustvari zanemaruje praćenje nivoa inzulina iako je jasno da je glukoza uzrok povišenog inzulina a
konstantno povišen inzulin uzrok je IR.
Najnoviji koncept pojašnjenja nastanka inzulinske rezistencije i dijabetesa naziva se glukozno-inzulinski. Mislim
da je jako bitno ukratko prezentirati ta najnovija saznanja na koje načine naš metabolizam regulira nivo glukoze i
nivo inzulina te ostalih hormona u tijelu, kako deponira viškove glukoze u rezerve glikogena i masti te zašto su
visoki nivoi glukoze i inzulina u krvi doslovno – toksični.
Ova najnovija saznanja prilično su kontradikciji sa načinima i metodama koje naši medicinski sustavi koriste za
liječenje i kontrolu IR (i posljedično – dijabetesa T2 a time i brojnih pratećih bolesti – od neuropatija, zamašćene i
steatozne jetre, AI bolesti i bolesti krvožilnog sustava – moždanih i srčanih udara i kancera, Parkinsonove i
Alchajmer bolesti).
Medicinski sustavi su uporedo sa razvojem saznanja o IR i dijabetesu konstantno nudili metodologiju preventive i
liječenja nastanka IR a farmaceutski lobi smatrao je i smatra eventualni pronalazak lijeka za IR i sprečavanje
debljanja, odnosno smanjenje pretilosti “zlatnom kokom” farmakologije.
Dakle, kao što je već napomenuto, jedan od prvih i još važećih trendova je bio povezivanje debljanja zbog
prevelikog kalorijskog unosa kao uzroka IR i visokog kolesterola te ateroskleroze (kalorijski model). Visok
kolesterol i trigliceridi povezivali su se sa unosom masnoća. Da bi se spriječio porast masnoća u krvi (narušen
lipidni profil) koje se smatraju velikim rizikom, farmakologija je stvorila statine koje su medicinski sustavi počeli
intenzivno koristiti. U SAD je praksa korištenja statina i dalje jako prisutna sa tendencijom ogromnog rasta.
2012-te godine u SAD je statine koristilo 37 miliona ljudi (od 313 miliona stanovnika) a 2019-te godine statine je
koristilo 92 miliona od 330 miliona stanovnika uz ukupnu cijenu koštanja od 10 milijardi dolara!
Međutim, i pored napretka medicine i široke upotrebe statina te drugih farmaka za tretman dijabetesa, bolesti
krvožilnog sustava, srčani i moždani udari (24% uzrok smrti) te kanceri (18% uzrok smrti) sve su prisutniji, u
stalnom su porastu i procentualno dominiraju sve više kao osnovni razlog smrtnosti u SAD.
Upotreba farmaka statina mač je sa dve oštrice i ironijskim obratom – novije studije povezuju upotrebu statina sa
smanjenjem rizika od kardiovaskularnih bolesti ali ujedno pojačavaju inzulinsku rezistenciju i lučenje inzulina te
vode ka dijabetesu!
GLUKOZA – HRANA I OTROV, INZULIN – NUŽNI HORMON I OTROV
Opštepoznata činjenica je da naš mozak i mišići te sva tkiva i organi mogu da koriste glukozu (G) kao osnovni
izvor energije. Manje poznato je da i svi mišići (uključujući i srčani mišić) i mozak mogu odlično koristiti i ketone
kao svoje goriva. Ketoni su male molekule, rastvorive u vodi, koje nastaju u jetri od masnih kiselina-masnoća.
Otud se vrlo često podrazumijeva da složeni i prosti ugljikohidrati (koji se pretvaraju u metabolizmu u glukozu) u
prehrani najjednostavnije i najlakše te najkvalitetnije obezbjeđuju tu potrebnu energiju.
Međutim, iako je glukoza stalno prisutna u krvi u određenoj maloj količini i iako postoje jako precizni višestruki
mehanizmi kontrole nivoa glukoze u krvi te priliva i odliva G u mišiće i mozak (mozak može potrošiti od trećine do
polovine dnevno potrebne G za funkcioniranje cijelog organizma), naše totalne dnevne potrebe za glukozom su
samo do maksimalno 200g ukoliko bismo isključivo koristili glukozu.
Ako uzmemo da zdrava osoba od 70kg ima oko 5 litara krvi, mjerenjem nivoa glukoze u krvi dolazimo do
prosječnog rezultata od oko 4,5mmol/L što je jednako 80mg/dL. Dakle u 50dL krvi imamo 50x80mg glukoze što
je 4000mg ili 4g glukoze u krvi (GUK). T o je količina koja stane u malu kafenu kašičicu. Naš organizam mora vrlo
precizno održavati taj nivo višestrukim sofisticiranim metodama i mehanizmima koje nauka još uvijek otkriva.
Manje od te količine vodi u hipoglikemije, nesvjesticu i smrt, više od te količine vodi ka hiperglikemiji i toksičnosti
glukoze i dugoročno ka velikom broju vrlo ozbiljnih zdravstvenih problema povezanih sa IR i dijabetesom.
Ova homeostaza GUK i konstantna količina od 4 grama GUK održava se i pored toga što se G konstantno troši
tokom 24 sata za potrebe raznih organa i tkiva, to znači DA JE UNOS G U KRV SVAKE SEKUNDE JEDNAK
POTROŠNJI ISTE. Potrebnu G u krv otpušta jetra kroz procese glikogenolize (razlaganja kompleksnih UH) i
glukoneogeneze (stvaranje nove glukoze koja se može stvoriti i od masti i proteina). Iako i bubrezi mogu stvoriti
G, to je vrlo mala količina. Moć regulacije GUK vidi se naročito kada je unos pojačan ili potrošnja povećana.
T aj izazov može biti ozbiljan jer ako na primjer popijemo limenku Coca Cole, u njoj je oko 40 grama šećere
(sukroze) i piće će se vrlo brzo apsorbirati u probavi. 40 grama šećera je čak 20% naših dnevnih potreba i 10x
veća količina od količine GUK te izaziva ogroman priliv glukoze u krv ali kod zdravih osoba uopšte neće doći do
većih promjena nivoa GUK. Naime, unosom slatke hrane i pića već u usta dolazi do slanja signala grupi hormona
koji se zovu inkretini i koji omogućuju lučenje inzulina, glavnog hormona regulacije GUK (uz inzulin i brojni drugi
hormoni naglo reaguju – glukagon, leptin, epinefrin, kortizol, FT3, HGH, GLP-1 itd…). Ali uloga inzulina je
najbitnija i on :
1) sprečava priliv G koja se kao rezerva (glikogen) nalazi u jetri u krv,
2) otvara stanične/ćelijske receptore za transport glukoze u stanice u kojima će se glukoza potrošiti (mozak i
mišići najveći su potrošači),
3) stimulira unos G u mišiće i jetru kao glikogenske rezerve i
4) stimulira pretvorbu glukoze u masne zalihe (ako su rezerve G u jetri i mišićima već popunjene) .
Inzulin dakle sprema G u vidu glikogena u jetru (može spremiti oko 100g) i u mišićni sustav (oko 400g, sportisti
malo više) a ako su te rezerve popunjene, G se pretvara u mast i sprema u potkožno tkivo pa u trbušni
prostor između unutrašnjih organa i u vidu pojasne debljine (visceralna mast).
Naglasimo još jednom da je KOD UNOSA G ULOGA INZULINA OMOGUĆAVANJE TROŠENJA G U
STANICAMA TE SKLADIŠTENJE VIŠKA G U OBLIKU MASTI (PROCES NAZVAN DE NOVO LIPOGENEZA) !
Međutim, ako vodimo dominantno sjedilački tip života, unesenu glukozu nećemo moći potrošiti u stanicama i ona
se neće moći deponirati u jetri i mišićima jer su i ti depoi puni već će se ona deponirati kao rezerva energije za
buduće potrebe u vidu masti, najčešće u pojasnom dijelu tijela.
Napomenimo da skoro da NEMA PRILIVA INZULINA U KRV UKOLIKO UNOSIMO PROTEINE I MASTI ! Proteini
izazivaju vrlo malo lučenje inzulina, masti još manji!
Kod pojačanog fizičkog rada, potrošnja G je i 10x veća nego u mirovanju i opet je nakon jednog sata količina
GUK 4 grama. Kada nivo G u serumu opadne, jetra i pankreas luče hormon glukagon te se glikogen iz rezerve u
jetri otpušta u krv a mišići pretvaraju glikogensku rezervu direktno u mišićima u glukozu te smanjuju potrebu za G
iz krvi. Glukagon takodje potiče glukoneogenezu, stvaranje nove glukoze direktno od proteina i masti. T ek nakon
više od dva sata težeg fizičkog rada može doći do pada GUK i do eventualne hipoglikemije.
Medjutim, hipoglikemije kod zdravih osoba su jako rijetke jer energiju potrebnu za rad mišićnog sustava i mozga
NAŠ METABOLIZAM MOŽE DOBITI I IZ PROTEINA TE POGOTOVO IZ MASTI! Zato je potrebno razumjeti i
kako se masti i proteini pretvaraju u energiju.
ATP (ADENOZIN TRIFOSFAT) MOLEKULA – ENERGETSKA OSNOVA ŽIVOTA
ATP je univerzalna energetska molekula, osnova života koja omogućuje metabolizam dajući energiju apsolutno
svim životnim procesima uključujući i genetsko kodiranje kako kod životinja tako i kod biljaka. Univerzalna je u
svim ćelijama, jedna molekula ATP (adenozin sa tri atoma fosfora) oslobađa svojim prelaskom u jednostavniju
molekulu ADP (adenozin difosfat sa dva atoma fosfora) oko 7,3kcal/mol energije koja omogućuje toplinu, rad
mišićnih i svih drugih tkiva, stvaranje elektrona potrebnih za rad nervnog sustava. Ako do sada niste čuli za ATP ,
razlog je kompleksnost kemijskih procesa koji omogućuju da se u stanici i mitohondrijama (energetskim
staničnim centralama) masti, UH i proteini uz pomoć kisika pretvore u energiju ATP molekule koja se može
iskoristiti u svim našim tkivima i organima.
Nekoliko Nobelovih nagrada dodjeljeno je istraživačima koji su otkrili i dokazali ovaj vrlo kompleksan proces
celularne/stanične aerobne respiracije. Pojednostavljeno – da bi energetski bila održiva i preživjela, svaka stanica
našeg organizma sadrži ATP molekule koje prelaskom u ADP oslobađa energiju a zatim se sagorijevajući UH,
masti i proteine uz pomoć kiseonika vraća energija ADP molekuli pridružujući joj atom fosfora i pretvarajući je u
ATP molekulu.
Osoba prosječne težine od 70kg pretvori ciklično i bez prestanka tokom 24 sata ATP u ADP i opet u ATP do 1500
puta te proizvede 50 do 70 kilograma ATP .
Pogledajmo sada pojednostavljen proces kojim se proteini, UH i masti pretvaraju u ATP molekule. T o znanje
može izgledati nepotrebno ali je bitno sa aspekta problema IR i dijabetesa jer pojašnjava aktivnost inzulina u
metabolizmu i pojašnjava kako tu aktivnost inzulina smanjivati jer je povećanje lučenja inzulina štetno zbog
uvoda u IR.
Dakle, procesi razlaganja proteina, UH i masti na sastavne elemente koji će se utrošiti na stvaranje molekule
ATP odvijaju se u tri faze ali na različite načine – kako u staničnoj tekućini tako i u mitohondrijama unutar stanica.
Na slici je šematski prikazana stanica sa jednom mitohondrijom i dato je pojednostavljeno objašnjenje
pretvaranja hemijske energije u hrani u ATP molekule.
Prvo se u probavi proteini razlažu na manje kompleksne molekule – amino kiseline, ugljikohidrati se razlažu ne
jednostavne šećere a masti se razlažu na masne kiseline i glicerol.
U drugoj fazi glukoza se procesom glikolize razlaže već ulaskom u stanicu oslobađajući energiju za stvaranje
ATP , ali amino kiseline i masne kiseline moraju ući u mitohondrije kako bi se u drugoj fazi dodatno razložili (uz još
malo sinteze ATP molekula).
Treba primijetiti da sve tri vrste “goriva” na kraju druge faze mogu dati kao rezultat acetyl CoA od koje
stanice jetre mogu napraviti ketone. Ketoni ipak najlakše nastaju ustvari razlaganjem uskladištenih masnih
zaliha i u nedostatku brzo obradive glukoze. Stanje ketoze u kojem naše stanice dobijaju energiju od ketona je
poželjno naročito ako želimo forsirati lipolizu tj razgradnju masti kako bi se riješiti viška masnoća. Mozak, mišići
te srčani mišić kao i druga tkiva u potpunosti mogu funkcionisati na ketonima.
Unutar mitohondrije – tek u trećoj fazi amino kiseline i masne kiseline oksidacijom uz pomoć kiseonika kroz
proces oksidativne fosforilizacije stvaraju najviše ATP molekula. Nusproizvodi stvaranja energije su ugljen dioksid
i voda.
Ovi hemijski procesi su tako intenzivni da se mitohondrije unutar stanica zagrijavaju do temperature 48-50 C.
Postoji i anaerobni proces proizvodnje ATP molekule kao i ATP fosfokreatinski model u mišićima ali nije ih
potrebno ovdje pojašnjavati.
Novija istraživanja takodje podvlače značaj kvalitetnog crijevnog probioma u ekstrakciji i proizvodnji energije.
Crijevne bakterije proizvode ogromnu količinu metabolita koji služe kao signali koji moduliraju osjećaj gladi i
sitosti, apetita, proizvodnju i potrošnju energije. Ovo područje istraživanja je relativno novo ali čini se izuzetno bitno.
